當(dāng)今社會(huì)女性生育年齡越來越晚，而35 歲以上妊娠的產(chǎn)婦，即被稱為高齡產(chǎn)婦。北歐圍產(chǎn)期婦女統(tǒng)計(jì)，初產(chǎn)的平均年齡從1975年的23～24歲升高到2012年的28～29歲。同樣，我國2009年的研究數(shù)據(jù)顯示，高齡產(chǎn)婦的比例為5.62%，且呈逐年增長趨勢。生育年齡推遲可能是由多種原因引起的，其中包括更有效地避孕，接受教育的時(shí)間更長，晚婚，職業(yè)目標(biāo)更高，渴望財(cái)政穩(wěn)定，其他社會(huì)因素，以及輔助生殖技術(shù)（assisted reproductive technologies，ART）的進(jìn)步等。生育年齡推遲造成了生育力的迅速下降，增加了輔助生育的需求。然而，高齡產(chǎn)婦會(huì)增加不良孕產(chǎn)婦結(jié)局和新生兒發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)。對于高齡產(chǎn)婦，早產(chǎn)（pretermbirth，PTB），低出生體重（low birth weight，LBW）圍產(chǎn)期死亡率等風(fēng)險(xiǎn)增高，并且手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)增加。許多大型研究也表明了輔助生殖技術(shù)會(huì)增加新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)。
出生缺陷是指胚胎在發(fā)育過程中出現(xiàn)紊亂，從而引起的形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能、代謝、精神、行為等方面的異常。全國每年約有90萬缺陷兒出生，發(fā)生率達(dá)5.6%，約每30s即有1例出生。出生缺陷成為一個(gè)世界性的嚴(yán)重公共衛(wèi)生和社會(huì)問題，也逐漸成為嬰兒死亡的主要原因。本文將對高齡婦女自然妊娠與輔助生殖技術(shù)的子代安全性進(jìn)行歸納總結(jié)。
1、高齡與不孕
女性年齡35歲開始，胎兒出生率下降。當(dāng)然，人口研究可能沒有考慮到非生殖因素，如避孕愿望，性交頻率，伴侶年齡大和其他醫(yī)療條件等，這些都可能會(huì)影響活產(chǎn)率。此外，高齡婦女子宮肌瘤及子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生率更高，因此，這些研究不能完全反映女性的最大生育力。近期未避孕婦女的自然生育力研究表明，年輕的婦女有較高的生育力，因此成功妊娠的時(shí)間短于高齡婦女。哈特人口研究證實(shí)，隨著年齡的增加不孕風(fēng)險(xiǎn)增加，從34歲的11%增長到40歲的33%至45歲后的87%。盡管社會(huì)變化導(dǎo)致女性推遲生育年齡，生殖科學(xué)的進(jìn)步使得生育治療和輔助生殖技術(shù)的選擇增加。然而，輔助生殖技術(shù)治療的成功率是與女性年齡直接相關(guān)的。計(jì)算機(jī)模型表明，目前輔助生殖技術(shù)的成功率不能彌補(bǔ)自然生育能力的損失。從輔助生殖技術(shù)治療周期收集的妊娠率顯示，女性的年齡對妊娠成功率的影響顯著。
2、高齡與子代安全性
研究表明，子代發(fā)生出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)隨著父母年齡的增加而增加，主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。
2.1染色體異常
母親年齡是與生殖細(xì)胞非整倍體發(fā)生密切相關(guān)的因素，高齡會(huì)導(dǎo)致黏連素復(fù)合體功能減退、紡錘體畸變、受損等卵細(xì)胞減數(shù)分裂重組錯(cuò)誤，繼而引起非整倍體。多項(xiàng)研究表明，高齡女性卵細(xì)胞的染色體非整倍體率明顯上升，40～45 歲女性卵細(xì)胞的非整倍體率高達(dá)38%～85%。
2.2非孟德爾疾病
非孟德爾疾病包括先天性心臟病、神經(jīng)管畸形、腭裂、先天性髖關(guān)節(jié)脫位等，可能是由2個(gè)甚至多個(gè)基因及環(huán)境等因素共同決定的，大量研究提示高齡會(huì)增加子代罹患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
2.3精神疾病
研究顯示，高齡子代與自閉癥、精神分裂癥、雙相情感障礙等精神疾病相關(guān)。
2.4癌癥
母親高齡還與兒童腫瘤，如白血病、淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤、骨腫瘤、軟組織肉瘤等的發(fā)生相關(guān)。
3、輔助生殖技術(shù)與子代安全性
人類輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用范圍越來越廣，因此其對子代的影響也越來越受關(guān)注。促排卵治療可能影響卵子質(zhì)量；培養(yǎng)液中添加的不同成分可能對胚胎的發(fā)育、DNA甲基化及印跡等造成不利影響；精子及胚胎的暴露可能增加遺傳缺陷風(fēng)險(xiǎn)；卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)（intraeytoplasmic sperm injection，ICSI）可能將精子的缺陷遺傳給子代；植入前遺傳學(xué)診斷（preimplantation genetic diagnosis，PGD）操作創(chuàng)傷較高。此外，除了這些技術(shù)本身的影響，不孕不育本身可能與早產(chǎn)、新生兒死亡、腦癱也有著一定的聯(lián)系。在以往的研究中，有些研究認(rèn)為輔助生殖技術(shù)不增加后代出生缺陷的危險(xiǎn)，而有些研究則發(fā)現(xiàn)其風(fēng)險(xiǎn)明顯增高。
3.1輔助生殖技術(shù)與多胎妊娠
臨床上常植入多個(gè)胚胎以保證輔助生殖技術(shù)的成功率，這就導(dǎo)致輔助生殖技術(shù)多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)較自然妊娠增加。相應(yīng)其早產(chǎn)、低出生體重、新生兒疾病、先天性畸形等風(fēng)險(xiǎn)增加。雙胎早產(chǎn)比率高達(dá)44%，而單胎只有6%。低出生體重兒可能會(huì)導(dǎo)致成年后心血管疾病和2型糖尿病發(fā)病率增高。目前，許多生殖中心主要通過減少移植胚胎數(shù)來降低多胎妊娠風(fēng)險(xiǎn)，但對于應(yīng)用輔助生殖技術(shù)婦女，尤其是高齡婦女來說，降低胚胎移植數(shù)也可能使其成功率降低。
3.2輔助生殖技術(shù)與一般出生缺陷
有作者報(bào)道，在排除不孕本身因素影響后，輔助生殖技術(shù)子代出生缺陷發(fā)生率較自然妊娠子代增加40%，在排除年齡等影響因素后，輔助生殖技術(shù)子代發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較自然妊娠子代在心血管疾病、肢體缺陷、神經(jīng)管缺陷、食管閉鎖及肛門閉鎖等方面有所增高。就目前而言，輔助生殖技術(shù)與出生缺陷發(fā)生的關(guān)系仍存在爭議，仍需大量研究加以證實(shí)。
3.3 輔助生殖技術(shù)與基因印跡缺陷
基因印跡是特定基因的一對等位基因發(fā)生差異性表達(dá)，機(jī)體僅表達(dá)來自一方的等位基因而另一方保持沉默，該過程主要由DNA甲基化及組蛋白修飾介導(dǎo)。胚胎發(fā)育、胎盤功能和神經(jīng)發(fā)育均可能受印跡基因影響，輔助生殖技術(shù)中，胚胎置于體外培養(yǎng)環(huán)境時(shí)，容易受突變或表觀突變的影響。大部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，體外培養(yǎng)動(dòng)物胚胎會(huì)引起基因印跡缺陷導(dǎo)致出生缺陷。
基因印跡缺陷相關(guān)的常見疾病有：Angelman綜合征（Angelmansyndrome，AS）、Beckwith-Wiedemann綜合征（Beckwith—Wiedemann syndrome，BWS）和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等，其中輔助生殖技術(shù)子代發(fā)生Beckwith-Wiedemann綜合征的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高出9倍左右。因此，輔助生殖技術(shù)可能干擾基因組印跡的正確建立，導(dǎo)致胚胎停育或出生缺陷。
3.4 輔助生殖技術(shù)與染色體異常
不孕患者本身可能存在染色體異常，輔助生殖技術(shù)本身在一定程度上違背優(yōu)勝劣汰的自然規(guī)律，其基因缺陷也可能會(huì)遺傳給下一代。植入前遺傳學(xué)診斷的出現(xiàn)，雖然可以排查特定的遺傳病風(fēng)險(xiǎn)，有著極其廣泛的應(yīng)用前景，但其操作也存在一定的損傷。雖然目前的研究未提示胚胎活檢會(huì)影響后代的生長發(fā)育，但植入前遺傳醫(yī)學(xué)診斷發(fā)展時(shí)間相對較短，對于遠(yuǎn)期影響的研究相對較少。此外，小鼠的胚胎活檢模型發(fā)現(xiàn)，小鼠成年后神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，這在一定程度上給了我們一些警示，也需要今后的大量實(shí)驗(yàn)加以證實(shí)。
3.5輔助生殖技術(shù)與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常
有研究表明，輔助生殖技術(shù)與后代的腦癱、癲癇等疾病相關(guān)，但這有可能是由于輔助生殖技術(shù)相關(guān)多胎及早產(chǎn)引起的，在解決了輔助生殖技術(shù)引起的多胎及早產(chǎn)問題后，輔助生殖技術(shù)本身是否會(huì)影響后代神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，還有待進(jìn)一步證實(shí)。
3.6輔助生殖技術(shù)與癌癥有關(guān)輔助生殖技術(shù)與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道較少，有研究表明輔助生殖技術(shù)后代在白血病、眼或中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤、實(shí)體癌等方面可能較自然妊娠增加，但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。
4、高齡自然妊娠及輔助生殖技術(shù)子代的安全性
至今為止，對于高齡自然妊娠及輔助生殖技術(shù)子代的安全性的對比研究相對較少，大部分文獻(xiàn)旨在研究自然妊娠及輔助生殖技術(shù)子代的安全性的總體比較，并沒有排除年齡因素，對于輔助生殖技術(shù)子代的安全性的研究又沒有年齡分組，因此這一課題需要后續(xù)的大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。就目前研究來看，與高齡自然妊娠相比，通過輔助生殖技術(shù)妊娠的高齡患者，其后代可能在心血管疾病、2型糖尿病、肢復(fù)位缺陷、神經(jīng)管缺陷、食管閉鎖、肛門閉鎖、Angelman綜合征、Beckwith-Wiedemann綜合征、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、腦癱、癲癇等方面風(fēng)險(xiǎn)較高齡自然妊娠者增加。但是，對于許多高齡婦女，輔助生殖技術(shù)可能是其孕育后代的惟一途徑，因此，如何在保證成功率的情況下減少多胎妊娠及早產(chǎn)的發(fā)生，降低輔助生殖技術(shù)促排卵過程及操作過程的損傷，規(guī)避輔助生殖技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，提高其后代的安全性，仍然任重而道遠(yuǎn)。